肝脏是人体内最大的生化工场

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       如果你吃下一颗糖,它最终会在肝脏中分解、储存。如果你吃下一片药,它的代谢也会在肝脏中进行。肝脏是人体新陈代谢的中心,也是最大的“生化工厂”。它是人类维持生命活动必不可少的重要器官,也是我们健康的基础。


甲、乙、丙、丁、戊、己、庚七大分身

        乙肝是乙型病毒性肝炎的简称,历数现在已知的甲、乙、丙、丁、戊、己、庚七种病毒性肝炎的“罪状”,乙肝以其持久的耐力、顽强的难愈性、广泛的感染基数力拔头筹,令公众“谈乙肝色变”。 乙型肝炎病毒(HBV)感染已成为严重威胁全球健康的主要问题之一,据世界卫生组织(WHO)报道,截止2015年,全球HBV感染流行率为3.5 %,非洲(6.1 %)和西太平洋地区(6.2 %)的患病率最高。总的来说,全球20亿人曾经感染过乙型肝炎病毒,其中大约有2.57亿人为乙型肝炎病毒感染。


2015年世卫组织区域普通人群HBV感染的流行情况
(非洲和西太平洋地区发病率最高)

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        约有15%~25%的感染者最终可能死于HBV相关疾病,每年有100万人死于HBV感染所导致的肝硬化、重型肝炎及肝细胞癌等。有研究统计未治疗的慢性乙型肝炎(CHB)每年有3%的患者出现失代偿期肝硬化,2 %~8 %的患者出现原发性肝癌,而一旦进展为失代偿期肝硬化5年累积生存率仅为14 %~35 %。


我国乙肝病毒携带者已达9300万人


        2006年中国HBV血清流行率调查显示,中国1~59岁人群的HBsAg携带率为7.18 %。因此,估计中国约有9300万人感染了乙肝病毒,其中2000万为乙肝病毒慢性乙肝患者。2014年1~29岁人群的全国HBV血清流行率调查显示,1~4岁、5~14岁、15~29岁人群的HBsAg患病率分别为0.32 %、0.94 %和4.38 %(中国疾病控制与预防中心)

一切从病毒开始

       乙肝病毒(HBV)是一种DNA病毒,就像毒蛇分泌的某种毒液只会针对特定的身体部位起作用一样,乙肝病毒也只对肝脏“情有独衷”,在生物学上它是嗜肝DNA病毒科(hepadnavividae)家族中的一员。这个家族中的病毒成员在哺乳动物和鸟类的身上也都有发现,它们的结构、基因序列和复制策略都非常相似,但是它们之间却不会互相交叉。除了对具体的器官具有特异性,它们对寄主也同样有“种族要求”,比如HBV就只对人和猩猩有易感性。

乙肝病毒(HBV)结构示意图

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       一个完整的乙肝病毒颗粒,也叫Dane颗粒,直径只有42纳米,大约是一个普通鸡蛋的百万分之一。乙肝病毒有外壳和核心两个部分,也就是说除了绝大多数病毒都具有的美丽“衣壳”外,乙肝病毒还要再加上一件精密的“外套”。外壳就是这件所谓的“外套”,它厚7-8纳米,由脂质双层和蛋白质组成的囊膜。脂质双层内含有S抗原、前S1和前S2抗原,它们一起又构成了外壳上大、中、小三种蛋白形式,统称为乙肝表面抗原(HbsAg)。


       剥去Dane颗粒的外壳,暴露出乙肝病毒的核心颗粒。核心颗粒直径28纳米,呈二十面体立体对称,它的表面才是病毒真正的衣壳,由乙肝病毒的核心抗原(HBcAg)组成。游离态的核衣壳只能在肝细胞的细胞核内观察到。通过强去垢剂或者酶处理的方法,还可以暴露出HBV的另一个主要的抗原e抗原,它的本质还不是十分清楚,但多数人认为是核心的断片。


       Dane颗粒的中心部位就是环状并且有缺口的DNA双链,和依附在上面的DNA聚合酶。乙肝病毒的基因组最引人注目的一个特征就是它非常小,其DNA分子大约含有约3200个核苷酸,比已知的最大的病毒基因组小几百倍,和人类拥有的基因组相比较,仅仅是百万分之一。而且乙肝病毒DNA的两链长短不一,长链完整,长度恒定,为负链。短链是正链,长度可变,大概是长链的50%~80%。表面抗原和核心抗原都是由Dane颗粒的DNA编码而来。


DNA的竞争


       不同于一个真正的生物体,病毒并不通过生长和分裂等方式繁殖自身,而是像我们铸造机器零件一样,按照一定的模具拷贝出来的。病毒DNA中包含有一些程序,指导病毒的遗传物质和其它一些结构蛋白组分增殖。另外,病毒DNA中还包含有一些信息,使得单一组分能够在细胞因子的帮助下,自发组装成新的病毒颗粒。


        在医学上,病毒的繁殖被称之为“复制”,在复制的过程中,有两个很重要的因素:一个是催化剂,另一个是模板。没有这两个因素,乙肝病毒就不能复制。乙肝病毒复制的“催化剂”就是乙肝病毒DNA 聚合酶。没有这种聚合酶的作用,乙肝病毒的复制就会停止。


        乙肝病毒的基因组(DNA )是由两条螺旋的DNA 链围成的一个环形结构。其中一条较长负链已经形成完整的环状;另一条长度较短的正链,呈半环状。在感染肝细胞之后,这条半环状的DNA 链就会以负链为模板,在催化剂──乙肝病毒DNA 聚合酶的作用下延长,最终形成完整的环状。这时的乙肝病毒基因组就形成了一个完全环状的双股DNA.我们把这种DNA 称做共价闭合环状DNA (即cccDNA),可以把它看作是病毒复制的原始模板。模板形成后,病毒基因会以其中的一条cccDNA为模板,利用肝细胞基因中的酶和DNA 聚合酶的“催化”,一段基因又一段基因地复制,形成负链和正链。最后再装配到一起形成新的乙肝病毒DNA 颗粒。


        这种cccDNA是乙肝病毒复制中重要的中间产物,一旦它在肝细胞核内形成,就具有了高度的稳定性,可长期存在于肝细胞内,不但起着刚才所说的" 模板" 作用,而且还像深深扎根在泥土里的野草一样很难完全清除。抗病毒药物,细胞内DNA 受到的抑制,用药的时间等,对清除这种cccDNA的影响有限,只要肝细胞内有很少量的cccDNA,当停药后,核内的cccDNA又可以再次成为病毒复制的“模型”,继续复制乙肝病毒的DNA,这也是乙肝很难根治的原因。


        现实生活中,大部分人熟悉的“乙肝两对半”检测的其实并非乙肝病毒的传染物质和致病物(换句话说,不是活的乙肝病毒),所以检查“乙肝两对半”只能反映一个人是否感染过乙肝,却不能直接深入地揭示乙肝病毒在人体内的复制和致病情况,也就不能更好地指导临床用药和制订治疗方案。为了寻找到一个正确合理的病毒量化指标,专家们经过多年研究,找到了一个有效的办法──乙肝病毒DNA定量试验。这种试验可以反映患者血中活的病毒量,有助于了解乙肝病毒在患者体内的消长。乙肝病毒DNA是含有遗传信息的物质,它是复制子代乙肝病毒的基础。因此,了解了乙肝病毒DNA在患者体内的消长情况,就间接地弄清了乙肝病毒的复制情况。


        其实乙肝病毒本身并不致病,它对肝细胞损伤主要是由机体的免疫系统清除反应引起的。乙肝病毒感染机体后,侵入到肝细胞内,致使肝细胞的某些结构发生变化。激发机体对自身的肝细胞产生免疫反应,便会引起会细胞损伤。在严重的肝损害病例中,机体免疫系统甚至将没有被HBV侵犯的肝细胞也一同杀死,这也说明自身免疫反应在乙肝炎的发病机制中有重要意义。免疫功能正常者,机体对感染HBV的肝细胞发生一系列的免疫反应,随着病毒被逐步消除,逐渐痊愈。这正是我国有45%以上的人曾经感染过乙肝病毒,但最终大部分人体内已经没有乙肝病毒残留的原因。


       目前绝大多数患者的治疗目标是控制HBV的复制和肝脏疾病的恶化。然而,由于细胞核内cccDNA (乙肝病毒共价闭合环状DNA)微染色体的持续存在,且其并不是主流抗病毒治疗的靶点,使得HBV患者通常需要终身治疗。


       目前乙肝治疗新药研发主要目标必须致力于确定临床、免疫和病毒学终点,以用于测试未来临床试验中新疗法的影响。js333研发的基因药物正是针对病毒的创新疗法之一。